In questa tecnica, un oligonucleotide che porta la mutazione desiderata viene appaiato alla versione a singolo filamento del gene di interesse, clonato nel vettore M13; questo oligonucleotide innesca la reazione di sintesi della catena complementare, che prosegue attorno allo stampo circolare. Dopo aver introdotto la molecola ricombinante in E. coli, la replicazione ne produce numerose copie. Metà delle molecole risultanti sono copie del filamento di DNA originale, mentre l'altrà metà sono copie del filamento contenente la sequenza mutata. Tutte queste molecole a doppio filamento "dirigono" la sintesi di particelle fagiche, di cui metà sono portatori di una versione a singolo filamento della proteina mutata. I fagi vengono fatti crescere su piastre di agar solido così da ottenere placche: quelle contenenti la mutazione vengono selezionate (tramite ibridazione con la sonda costituita dall'oligonucleotide originario). Il gene mutato può essere reinserito nel suo ospite originario mediante ricombinazione omologa o trasferito in un vettore di E. coli progettato per la sintesi di proteine da DNA clonati; in questo modo si può ottenere un campione della proteina mutata.